Aggiornamenti 2025 sul progetto “Studio del micro-ambiente tumorale e della variabilità genetica delle cellule neoplasiche dopo chemioterapia nei sarcomi delle parti molli pediatrici”

Progetto di ricerca scientifica finanziato da IL CUORE GRANDE DI FLAVIO dal 2021

Premessa

I sarcomi delle parti molli rappresentano l’8-10 % dei tumori solidi dell’età pediatrica ed includono numerosi istotipi, tra questi il rabdomiosarcoma (RMS) rappresenta circa il 5% di tutte le neoplasie pediatriche, configurandosi come il più comune tumore maligno dei tessuti molli nell’infanzia.

New insight in rabdomiosarcoma

Tradizionalmente l’approccio terapeutico è stato basato su tipo istologico (rabdomiosarcomi e sarcomi non rabdo), stadio di malattia ed età. L’avvento di tecniche di caratterizzazione molecolare sta profondamente rivoluzionando le modalità classificative tradizionali contribuendo ad una ridefinizione dei sarcomi pediatrici sulla base non della semplice istologia, ma con l’integrazione di caratteristiche molecolari.

Negli ultimi anni, grazie all’ottimizzazione dei protocolli terapeutici, si è osservato un significativo miglioramento della sopravvivenza, anche nei sottogruppi a prognosi sfavorevole.

Un contributo importante in questo ambito è stato fornito dallo studio coordinato da Gianni Bisogno, pubblicato su The Lancet Oncology, che ha dimostrato come l’introduzione della terapia di mantenimento nei pazienti ad alto rischio abbia determinato un prolungamento della sopravvivenza libera da malattia, con un beneficio assoluto pari a circa il 20% rispetto alla popolazione di controllo.

Alla luce di questi risultati promettenti, abbiamo ritenuto fondamentale approfondire ulteriormente i meccanismi molecolari che potrebbero fungere da trigger biologici, contribuendo sia alla stratificazione prognostica sia all’identificazione di potenziali bersagli terapeutici. In questo lavoro, presentiamo i risultati delle nostre analisi volte a identificare nuovi marcatori molecolari associati alla prognosi e alla risposta terapeutica nei pazienti affetti da RMS.

Nuove prospettive terapeutiche per il rabdomiosarcoma alveolare 

Un nostro recente studio ha identificato differenze nei profili di espressione genica del rabdomiosarcoma alveolare (ARMS) nei pazienti più piccoli, suggerendo possibili nuovi bersagli terapeutici.

Il rabdomiosarcoma alveolare (ARMS) è un tumore raro che colpisce prevalentemente i bambini nella prima decade di vita. Sebbene la prognosi sia generalmente più favorevole negli adolescenti, i pazienti più giovani presentano spesso una maggiore aggressività della malattia. Il nostro studio ha analizzato i meccanismi molecolari alla base di questa differenza, individuando potenziali strategie terapeutiche mirate.

Lo studio e i suoi risultati

Abbiamo condotto un’analisi dell’intero genoma per esaminare la metilazione del DNA (DNAm) e il profilo di espressione genica in 10 pazienti affetti da ARMS nella regione testa-collo parameningea: 4 di età inferiore a un anno e 6 con più di 10 anni.

I risultati hanno mostrato che i profili di metilazione del DNA erano simili tra i due gruppi, mentre vi erano differenze significative nell’espressione genica. In particolare, nei pazienti più piccoli sono state identificate alterazioni in specifiche vie di segnalazione cellulare, tra cui FAS, Integrina, PI3 chinasi e p53 in risposta alla privazione di glucosio.

Tra le molecole analizzate, la chinasi ciclina-dipendente 9 (CDK9) è emersa come un potenziale bersaglio terapeutico promettente. Abbiamo dimostrato che gli inibitori di CDK9 riducono in modo significativo la crescita cellulare nei modelli tridimensionali di ARMS, sia come monoterapia che in combinazione con inibitori di BRD4.

Implicazioni cliniche e prospettive future

Questi risultati suggeriscono che esistano meccanismi molecolari specifici legati all’età nei pazienti affetti da ARMS e identificano CDK9 come un potenziale bersaglio terapeutico. Il prossimo passo sarà approfondire questi dati attraverso studi preclinici e clinici, con l’obiettivo di sviluppare nuove strategie terapeutiche mirate per migliorare le prospettive di trattamento nei bambini più piccoli affetti da ARMS.

Lo studio apre nuove strade nella comprensione del rabdomiosarcoma alveolare e offre nuove speranze per migliorare la prognosi dei pazienti, in particolare quelli più piccoli, grazie a terapie personalizzate e innovative.